內質網是真核細胞中分佈最廣泛的細胞器 ，是分泌蛋白和膜蛋白摺疊 、加工的主要場所 。內質網自噬(ER-phagy)是溶酶體對內質網的降解 ，對蛋白質質量控制 、維持內質網新陳代謝和生理功能至關重要 。溶酶體降解內質網的現象早在半個世紀前就有報道 ，但直至2015年內質網自噬受體的發現才最終確認內質網自噬是一個選擇性降解的進程而非溶酶體對細胞內容物無差別的降解 。內質網自噬受體是一類內質網上的膜蛋白 ，利用其胞質區域將破損的內質網靶向溶酶體自噬機器 。然而它們往往不具有內質網腔內部分 ，無法直接感知內質網腔內部的信號 ，所以只能作為內質網自噬的「執行分子」 。那麼 ，激活內質網自噬的上游信號是什麼？如何激活內質網自噬？內質網自噬是在內質網的什麼特定區域發生？這些都是是尚未闡明卻十分重要的科學問題 。

　　2023年11月2日 ，云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道王志珍院士團隊在《Developmental Cell》在線發表題為「V-ATPase recruitment to ER exit sites switches COPII-mediated transport to lysosomal degradation」的文章 ，發現對內質網到高爾基體轉運的抑制是一種特異性激活內質網自噬的信號 ，通過激活V-ATPase-ATG16L1-LC3C軸在內質網輸出位點（ER exit site ，ERES）啟動內質網自噬 。

圖 錯誤摺疊蛋白質的累積抑制蛋白質轉運激活內質網自噬

　　α1-Antitrypsin(AAT)是一種由肝細胞合成後分泌進入循環系統的細胞因子 ，保護肺組織免受蛋白酶攻擊 。遺傳突變E342K(Z-AAT)引起蛋白質錯誤摺疊 ，形成累積在內質網無法分泌的聚集體 ，是肺氣腫 、肝硬化等疾病的高風險因素 。研究人員發現在肝來源HepG2細胞中Z-AAT蛋白質聚集體被招募進入ERES ，抑制COPII介導的內質網到高爾基體的轉運 ，激活內質網自噬降解錯誤摺疊蛋白質 。這一進程依賴LC3脂化修飾反應 ，卻不需要經典自噬標誌性的雙層膜自噬體 ，是一種全新的內質網自噬通路 。

　　他們進一步解析了這一通路的分子機制 。Z-AAT累積抑制了內質網-高爾基體轉運 ，V-ATPase (定位在高爾基體 、內體 、溶酶體和質膜上重要的質子泵)的V0亞基滯留在ERES ，與胞質中的V1亞基組裝形成異常定位在ERES的V-ATPase 。V-ATPase招募ATG16L1 ，特異性介導LC3C在ERES的內質網膜上發生原位的脂化修飾 。脂化的LC3C進一步招募內質網自噬的「執行分子」FAM134B-II（肝細胞特異表達的一種內質網自噬受體形式） ，由後者啟動Z-AAT的溶酶體降解 。表達Sar1A GTP酶缺陷突變體H79G或Brefeldin A處理都是抑制內質網-高爾基體轉運的經典策略 ，也分別激活了V-ATPase-ATG16L1-LC3C軸介導的內質網自噬 ，表明內質網到高爾基體轉運的缺陷確實是一種特異性激活內質網自噬的信號 。

　　該研究鑑定了一條全新的內質網自噬通路 ，揭示了細胞ERES從蛋白質轉運向溶酶體降解的功能轉換 ，為內質網質量控制系統提供了新的認識 ，同時也報道了V-ATPase能夠在酸性細胞器和質膜以外發揮新的功能 。

　　云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道王曦副研究員為論文的通訊作者 ，已畢業博士生孫一瑋為論文第一作者 。該研究得到了王志珍院士的大力支持 、張宏研究員的重要指導 ，丁璟珒研究員和王磊研究員亦對本文有貢獻 。研究工作受到國家自然科學基金 、國家重點研發計劃 、中國科學院戰略性先導科技專項和中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃的資助 。

　　文章連結 ：http://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.10.007

（供稿 ：王磊/王志珍研究組）