TDP-43蛋白病是以TDP-43蛋白的異常沉積為神經病理學特徵的一系列神經退行性疾病的總稱 ，包括肌萎縮側索硬化症（ALS-TDP） 、額顳葉變性病（FTLD-TDP） 、阿爾茨海默病（AD-TDP）和邊緣主導型年齡相關 TDP-43腦病（LATE-TDP）等 。TDP-43蛋白的表達異常與蛋白質穩態調控失衡可能是TDP-43蛋白病的發病機制 。云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道的研究團隊一直關注並研究TDP-43參與神經退行性疾病的分子機制 。他們發現TDP-43疾病相關突變多肽不僅自身形成澱粉樣纖維 ，而且能誘導或加速不能形成纖維的其他TDP-43多肽及AD相關多肽A  1-40發生纖維化；運用NMR方法解析TDP-43突變多肽的結構 ，發現其呈反平行 結構 ，為其在體外形成澱粉樣纖維和在神經元細胞內誘導TDP-43蛋白從細胞核重新分佈至細胞質並造成神經元死亡提供了結構基礎（Zhu et al., Human Molecular Genetics ，2014） 。利用FTLD-TDP患者腦樣本結合TDP-43蛋白病的細胞模型和轉基因果蠅模型進行研究 ，發現TDP-43可進入線粒體並激活線粒體去摺疊蛋白反應（UPRmt） ，UPRmt相關的線粒體蛋白酶LONP1參與降解TDP-43蛋白 ，下調LONP1的表達使線粒體內的TDP-43水平增加 、並加重TDP-43誘導的線粒體損傷和退行性表型（Wang et al., PLoS Genetics, 2019） 。

　　TDP-43蛋白可被轉運至線粒體並引起線粒體損傷 ，但是對於TDP-43如何進入線粒體仍然知之甚少 。此外 ，線粒體損傷是TDP-43在線粒體錯誤定位引起的 ，還是線粒體介導的TDP-43 降解的副作用 ，仍有待深入研究 。

　　2023年11月11日 ，云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道朱笠研究組在《Cell Death & Disease》期刊在線發表了題為"Integration of FUNDC1-associated mitochondrial protein import and mitochondrial quality control contributes to TDP-43 degradation"的研究論文 ，該研究報道了線粒體自噬受體FUNDC1參與調節TDP-43進入線粒體及降解的分子機制 ，為進一步理解神經元細胞中TDP-43的穩態調控機制提供線索 。

　　研究人員通過生物信息學分析 、結合細胞模型和果蠅模型系統地研究了線粒體自噬受體FUNDC1調節TDP-43蛋白質穩態的分子機制 。對GEO數據庫中TDP-43蛋白病RNA-seq數據進行相關性分析和共表達網絡構建 ，發現線粒體自噬受體基因FUNDC1與TDP-43以及HSP70/HSP40/TOM家族的多個成員存在共表達關係（圖1） 。在細胞模型中 ，儘管FUNDC1與TDP-43沒有直接的蛋白-蛋白相互作用 ，但是過表達TDP-43會增加FUNDC1的水平 ，且FUNDC1促進TDP-43的線粒體定位 。生化實驗表明 ，FUNDC1和TDP-43可分別與TOM70 、HSPA8和DNAJA2相互作用 ，而且後三種蛋白與TDP-43的線粒體輸入密切相關 。進一步實驗證明 ，FUNDC1通過促進TDP-43-TOM70和DNAJA2-TOM70的相互作用來增加TDP-43的線粒體定位 ，且此效應獨立於FUNDC1的LC3相互作用區域LIR 。在TDP-43蛋白病轉基因果蠅模型中 ，過表達FUNDC1會增強TDP-43誘導的線粒體損傷 ，而下調FUNDC1可部分挽救TDP-43誘導的線粒體損傷 。在類神經元細胞SH-SY5Y中 ，過表達FUNDC1通過增加線粒體蛋白酶LONP1水平和激活線粒體自噬來調節細胞質中TDP-43的蛋白水平 。總之 ，FUNDC1通過調節與線粒體蛋白輸入途徑相關的蛋白質機器促進TDP-43的線粒體輸入 ，且FUNDC1介導的線粒體質量控制在TDP-43蛋白的穩態調控中發揮重要作用（圖2） 。

圖1. TDP-43蛋白病腦樣本RNA-seq數據的共表達網絡分析

圖2. FUNDC1促進TDP-43線粒體輸入並調控其蛋白穩態的模式圖

　　云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道朱笠研究團隊已畢業博士生馬金法為本文的第一作者 ，朱笠研究員和美國西北大學醫學院吳瑛教授為共同通訊作者 ，中國科學院動物研究所劉壘研究員和南開大學生命科學學院陳佺教授為本文做出了重要貢獻 ，研究組成員劉江紅 、宋露和楊凌垚也為本文做出貢獻 。該研究工作得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金項目的資助 。電鏡實驗得到云顶国际官网生物成像中心的協助 。

　　文章連結 ：

　　http://www.nature.com/articles/s41419-023-06261-6

（供稿 ：朱笠研究組）