2023年11月8日 ，云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道卜鵬程團隊 、鄭州大學第一附屬醫院劉金波團隊以及首都醫科大學附屬北京兒童醫院張鵬團隊合作 ，在《Developmental Cell》雜誌發表了題為「CLMP is a tumor suppressor that determines all-trans retinoic acid response in colorectal cancer」的研究論文 。該研究首次闡明了緊密連接蛋白家族的CLMP作為結直腸癌抑癌因子能夠錨定β-catenin於細胞膜上進而抑制Wnt信號通路 ，並最終抑制了視黃酸分解酶CYP26A1的表達 ，增加了結直腸癌細胞對視黃酸的敏感性 。

　　全反式視黃酸（ATRA） ，作為維生素A的主要活性物質 ，對急性早期幼粒細胞白血病有顯著療效 。目前 ，已經開展了一系列臨床試驗驗證ATRA在其他腫瘤中的治療效果 ，如 ：黑色素瘤 、神經膠質瘤 、肺癌及胰腺癌等 。結直腸癌是第二大癌症死亡原因 ，也是第三大最常見的癌症 ，然而 ，ATRA對結直腸癌的治療效果仍缺乏臨床實驗數據 ，且ATRA在小鼠結直腸癌模型中的治療效果一直存在爭議 。此外 ，CLMP作為緊密連接蛋白家族成員 ，其突變與先天性短腸綜合徵的發生密切相關 ，因此 ，CLMP在腸道發育過程中發揮重要作用 。但是 ，CLMP在結直腸癌發生髮展中的作用仍不清楚 。

　　研究人員首先通過TCGA數據庫及大量臨床樣本分析發現 ，與正常組織相比 ，CLMP在結直腸癌組織中顯著下調 ，且其表達與結直腸癌病人預後正相關 。隨後 ，研究人員構建了腸上皮細胞特異性CLMP敲除小鼠 ，並通過AOM/DSS化學藥物誘導的結直腸癌模型以及APCMin/+自發腸癌模型 ，進一步驗證了CLMP在腸癌發生髮展中的作用 。結果顯示 ，CLMP缺失能夠明顯促進腸癌的發生及生長 。

　　接下來 ，通過免疫共沉澱及質譜實驗 ，研究人員發現CLMP與β-catenin互作 ，能夠將β-catenin錨定到細胞膜上 、抑制其入核 ，進而抑制Wnt/β-catenin信號通路 。進一步通過RNA-Seq分析發現 ，使ATRA分解失效的關鍵酶CYP26A1作為Wnt/β-catenin信號的靶基因 ，在CLMP敲除腫瘤中上調最為明顯 。而且 ，在CLMP高表達的CRC57結直腸癌細胞系中 ，CYP26A1低表達 ，對ATRA更為敏感；在CLMP低表達的SW620結直腸癌細胞系中 ，CYP26A1高表達 ，對ATRA不敏感 。此外 ，在結直腸癌組織晶片的臨床樣本中 ，免疫組化實驗結果顯示 ，CLMP的表達與β-catenin的膜定位呈正相關 ，並與CYP26A1的表達呈負相關 。在結直腸癌原位荷瘤小鼠模型 、AOM/DSS小鼠模型以及APCMin/+小鼠模型中 ，CYP26A1抑制劑及ATRA聯合治療均能抑制腫瘤的發生及生長 。

　　綜上所述 ，該研究闡明了CLMP作為抑癌基因能夠通過抑制β-catenin的核定位 ，抑制CYP26A1的表達 ，進而促進結直腸癌細胞對ATRA的敏感性(圖1) 。該研究首次揭示了新的抑癌因子CLMP抑制結直腸癌發生髮展的分子機制 ，闡明了調控Wnt/β-catenin信號的新機制 ，並為臨床上ATRA與CYP26A1抑制劑聯合治療結直腸癌提供了理論依據 。

圖1. CLMP調控結直腸癌細胞對ATRA敏感性示意圖

　　云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道卜鵬程研究員 、鄭州大學第一附屬醫院劉金波副教授以及首都醫科大學附屬北京兒童醫院張鵬研究員為本文的共同通訊作者 ，云顶国际·唯一官方网站(中国)百科知道助理研究員吳真真及博士研究生張萱萱為並列第一作者 。該研究得到科技部 、國家自然科學基金委 、中國科學院及北京市自然科學基金委的經費支持 。

　　文章連結 ：http://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00525-7

（供稿 ：卜鵬程研究組）